LU konference
2024. gada 15. novembrī, plkst. 14.00 Latvijas Universitātes (LU) Ķīmijas zinātņu nozares promocijas padomes atklātā sēdē Dabaszinātņu Akadēmiskajā centrā Rīgā, Jelgavas ielā 1, 108. auditorijā VIKTORIJA VITKOVSKA aizstāvēs promocijas darbu par tēmu “Vienkāršoti diazonamīda A analogi kā pretvēža līdzekļi” zinātnes doktora grāda (Ph. D.) iegūšanai dabaszinātnēs.
Recenzenti: Dr. chem. Pāvels Arsenjans (Latvijas Organiskās sintēzes institūts); Dr. Marc Nazare (Leibnicas Molekulārās farmakoloģijas institūts, Vācija); Dr. Fredrik Björkling (Kopenhāgenas Universitāte, Dānija).
Ar promocijas darbu var iepazīties LU Bibliotēkas Daudznozaru bibliotēkā Rīgā, Raiņa bulvārī 19, 2. stāvā, 203. telpā divas nedēļas pirms aizstāvēšanas.
Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas datiem, vēzis ir galvenais nāves cēlonis visā pasaulē. Katrs sestais nāves gadījums saistīts ar ļaundabīgiem audzējiem. Vēzis ir ātri augoša slimība, un tikai 2022. gadā Eiropas Savienībā diagnosticēti vairāk nekā 2,7 miljoni jauni ļaundabīgo audzēju gadījumi. Augošais saslimstības līmenis un augsta mirstība, kā arī pieaugošā rezistence pret pretvēža terapiju, padara jaunu efektīvu pretvēža ārstēšanas metožu attīstību par augstāko prioritāti visā pasaulē. Latvijā vēzis ir otrai galvenais nāves cēlonis. Līdz šim zāļu tirgū nav zināma pretvēža zāļviela, kas neradītu papildus veselības problēmas vai bīstamus blakusefektus. Šobrīd ķīmijterapijas zāles ir visefektīvākais līdzeklis audzēju ārstēšanai. Tomēr lielākā daļa ķīmijterapijas līdzekļu, kas pašlaik tiek izmantoti klīnikā, laika gaitā izraisa rezistenci. Tāpēc pieprasījums pēc jaunām efektīvām pretvēža ķīmijterapijas zālēm joprojām ir augsts.
Ievērojams skaits pretvēža medikamentu, kas šobrīd tiek izmantoti zāļu tirgū, ir nākuši no dabiskiem avotiem. Tādējādi no 1981. līdz 2019. gadam no visiem klīniskai lietošanai apstiprinātiem maziem molekulāriem pretvēža līdzekļiem apmēram viena trešdaļa ir dabasvielas un dabasvielu atvasinājumi. Diazonamīds A tika pirmo reizi izolēts no jūras organismiem 1991. gadā un uzrādīja nanomolāru citotoksicitāti pret dažādu cilvēka vēža šūnu līnijām. Tomēr neviena no publicētām totālām sintēzēm neļāva iegūt pietiekami daudz vielas, lai turpinātu tā izstrādi par jaunu potenciālu pretvēža līdzekli. Līdz šim diazonamīda A struktūra tika vienkāršota vienreiz un iegūts analogs ne tikai ar saglabātu, bet arī 100 reizes augstāku aktivitāti uz vēža šūnu līnijām. Šis piemērs parādīja, ka diazonamīda struktūra var tikt veiksmīgi vienkāršota ar mērķi iegūt tā analogus ar uzlabotu pretvēža aktivitāti. Līdz šim diazonamīda A struktūralas modifikācijas, kas balstās uz tā tetracikliskā fragmenta vienkāršošanu, netika pētītas.
Promocijas darbā tika izstrādāti strukturāli vienkāršoti diazonamīda A analogi, modificējot diazonamīda A struktūras grūti sintezējamo tetraciklisko fragmentu. Rezultātā tika izstrādātas trīs analogu sērijas. Pirmā sērija balstās uz tetracikliskā fragmenta aizvietošanu ar alifātisku ķēdi. Iegūtiem savienojumiem noteikta pretvēža aktivitāte uz vairākām vēža šūnu līnijām, kā arī saistīšanās afinitāte ar mērķproteīnu. Otrā analogu sērijā tetracikliskais fragments aizvietots ar oksindola fragmentu. Iegūto analogu sērijai tiek pētītas struktūras-aktivitātes likumsakarības, iegūti vēža šūnu dzīvotspējas dati, noteikta funkcionālā aktivitāte un veikti darbības mehānisma pētījumi. Trešajā analogu sērijā diazonamīda A tetracikliskais fragments aizvietots ar indāna fragmentu. Īpašu uzmanība tiek pievērsta metaboliski stabilu savienojumu izstrādei, kas būtu piemēroti tālakiem preklīniskiem pētījumiem dzīvnieku modeļos.
Rezultātā ir iegūts stabils un efektīvs patentaizsargāts diazonamīda A vienkāršots analogs, kuram plānots turpināt preklīniskos pētijumus un tālāk attīstīt par pretvēža zāļvielu.
