LU konference
2024. gada 15. novembrī, plkst. 16.00 Latvijas Universitātes (LU) Ķīmijas zinātņu nozares promocijas padomes atklātā sēdē Dabaszinātņu Akadēmiskajā centrā Rīgā, Jelgavas ielā 1, 223. auditorijā TOMS KALNIŅŠ aizstāvēs promocijas darbu par tēmu “Diazonamīda A un tā strukturālo analogu sintēzes pētījumi” zinātnes doktora grāda (Ph. D.) iegūšanai dabaszinātnēs.
Recenzenti: Dr.sci.nat. Jānis Veliks (Rīgas Tehniskā universitāte), Dr.chem. Gints Šmits (Latvijas Organiskās sintēzes institūts), Dr. Edvinas Orentas (Viļņas Universitāte, Lietuva)
Ar promocijas darbu var iepazīties LU Bibliotēkas Daudznozaru bibliotēkā Rīgā, Raiņa bulvārī 19, 2. stāvā, 203. telpā divas nedēļas pirms aizstāvēšanas.
Saslimstība ar vēzi - slimību, kuru raktsturo atsevišķu ķermeņa šūnu nekontrolējama augšana un izplatība uz citām ķermeņa daļām - ir būtiska globāla veselības problēma: 2023. gadā pasaulē tika reģistrēti vairāk nekā 18 miljoni jaunu saslimšanas un 10 miljoni nāves gadījumu, kā arī tiek prognozēts, ka līdz 2040. gadam saslimstība palielināsies par 47%, sasniedzot 28.4 miljonus gadījumu gadā. Pieaugošais diagnosticēto vēža gadījumu skaits apvienojumā ar ievērojamajiem mirstības rādītājiem un rezistences veidošanos pret vairākām standarta pretvēža zālēm liek zinātniekiem visā pasaulē steidzami izstrādāt jaunas un efektīvas pretvēža terapijas.
Viens no savienojumiem, ar kuru daudzi pētnieki pasaulē ir saistījuši cerības par jaunu pretvēža terapiju izveidi ir diazonamīds A - no jūras sūkļiem izdalīta dabasviela, kurai piemīt augsta pretvēža aktivitāte, kā arī īpatnēja un sarežģīta molekulārā struktūra. Diemžēl šī savienojuma iegūšana gan no dabas materiāla, gan sintētiskā ceļā ir ļoti laikietilpīgs un dārgs process, kas nav savietojams ar jaunu zāļu izstrādei nepieciešamajiem vielu daudzumiem. Tāpat šī savienojuma sarežģītā ieguve nav ļāvusi to pilnībā izpētīt un noskaidrot, kuri molekulas struktūrelementi ir tieši atbildīgi par tā augsto bioloģisko aktivitāti.
Augstākminēto iemeslu dēļ mēs promocijas darbā pievērsāmies jauna diazonamīda A sintēzes ceļa izstrādei. Lai arī šie pētījumi nevainagojās ar diazonamīda A iegūšanu, to gaitā ieguvām vērtīgu informāciju par sintēzes starpsavienojumu stabilitāti un reaģētspēju, kā arī ieguvām izejvielas, kas var tikt izmantotas tālākos sintēzes ceļu meklējumos.
Paralēli dabiskā diazonamīda A sintēzes izstrādei, darbā pētījām arī tā vienkāršotu analogu iegūšanu, kas potenciāli ļautu izstrādāt jaunas pretvēža zāles lētāk un ātrāk, kā arī pavērtu iespējas labāk izprast šo savienojumu struktūras–aktivitātes likumsakarības. Šo pētījumu rezultātā ieguvām trīs jaunus, iepriekš nezināmus makrocikliskus savienojumus – vienkāršotus diazonamīda A analogus. Lai arī jauniegūtie makrocikliskie savienojumi uzrādīja zemu pretvēža aktivitāti uz vairākām šūnu līnijām, tie ļāva novērtēt atsevišķu molekulas fragmentu ietekmi uz savienojumu bioloģisko aktivitāti.
Visbeidzot darbā apskatījām iespēju iegūt vienkāršotus diazonamīda A atvasinājumus, kuri sevī ietvertu dažādu izmēru makrociklisko gredzenu. Tā rezultātā izstrādājām metodi, kas ļāva iegūt gan 12-, gan 13-locekļu lielus makrociklus ar augstu selektivitāti. Izmantojot datoraprēķinus, izpētījām faktorus, kas nosaka makrociklizācijas selektivitāti atkarībā no cikla izmēra. Izmanotojot izstrādāto sintēzes metodi, ieguvām diazonamīda A analogus, kuri uzrādīja nanomolāra līmeņa pretvēža aktivitāti pret vairākām šūnu līnijām un izpētījām to struktūras–aktivitātes sakarības. Šīs iegūtās zināšanas ļāva mūsu kolēģiem izstrādāt jaunas, vieglāk iegūstamas analogu sērijas ar paaugstinātu pretvēža aktiviāti un bioloģisko stabilitāti.
