LU aizstāvēs promocijas darbu par Sonic Hedgehog signālceļa nozīmi sīkšūnu plaušu vēža prognozē un rezistences attīstībā

Pētījuma novitāte

“Sīkšūnu plaušu vēzis ir visagresīvākais plaušu vēža paveids, kur ķīmijterapija ļauj ievērojami pagarināt pacienta dzīvi un samazināt slimības simptomus. Daudzos gadījumos ir iespējama pilnas remisijas sasniegšana. Tomēr metastātisku sīkšūnu plaušu vēzi uzskata par neizārstējamu slimību, jo praktiski vienmēr audzējs recidivē un kļūst neuzņēmīgs pret specifisko terapiju. Vēža cilmes šūnas var būt atbildīgas par šo recidīvu un rezistences attīstību. Hedgehog signālceļš regulē vairākus ar cilmšūnām un proliferāciju saistītus gēnus, tādējādi veicinot cilmšūnu un audu progenitoro šūnu izdzīvošanu un proliferāciju,” skaidro promocijas darba autors.

V. Kozirovska pētījumu var uzskatīt par unikālu, jo tas sniedz informāciju gēnu/mRNS līmenī par līdz šim maz pētītu in vivo Hedgehog signālceļa gēnu ekspresiju un dod iespēju to salīdzināt pirmsterapijas un rezistentā sīkšūnu plaušu audzējā. Publicētas informācijas par šāda dizaina pētījumiem pasaules literatūrā pagaidām nav. Pētījumā pirmo reizi Latvijā veikta sīkšūnu plaušu vēža pacientu saņemtās ārstēšanas un dzīvildzes datu analīze. Iegūtie dati norāda uz Sonic Hedgehog signālceļa galvenā mērķa gēna Gli1 paaugstinātu ekspresiju kā iespējamo sīkšūnu plaušu vēža prognostisko biomarķieri, kā arī uz samazinātu Sonic Hedgehog signālceļa aktivitāti recidivējošā audzējā.

Pētījuma galvenā būtība

Pirmajā pētījuma daļā retrospektīvi tika analizēti 100 secīgi pirmreizējie sīkšūnu plaušu vēža pacienti, kas bija nozīmēti specifiskai terapijai 2006.- 2009. gadā. Tika apkopoti pacientu klīniskie un demogrāfiskie dati un veikta korelāciju analīze to ietekmei uz kopējo dzīvildzi (OS). Būtiskākie klīniskie prognostiskie faktori, kas statistiski ticami uzlaboja dzīvildzi, bija pacientu sieviešu dzimums, labs vispārējais stāvoklis un lokalizēta slimības stadija. Ārstēšanas rezultāti analizētājiem 100 pacientiem bija sliktāki, salīdzinot ar publicētiem literatūras datiem.

Otrajā, prospektīvajā, pētījuma daļā 2010.- 2014. gadā rekrutēja un analizēja 12 pacientus ar III un IV stadijas slimību. Pacienti tika iedalīti īsas (OS ≤ 9,6 mēneši) un garas (OS > 9,6 mēneši) dzīvildzes grupās un tajās tika salīdzināta mRNS ekspresija katram Shh signālceļa asociētajam gēnam (Gli1, SMO, SUFU, PTCH1, HHIP, BCL2, BMI1, ZEB1, ZEB2, N-MYC, Twist1) pirmsterapijas audzēja biopsiju paraugos. Statistiski ticami augstāka Sonic Hedgehog signālceļa galvenā mērķa gēna un atslēgas transkripcijas faktora Gli1 ekspresija tika konstatēta garās dzīvildzes (OS > 9,6 mēneši) sīkšūnu plaušu vēža pacientiem pirmsterapijas biopsijas paraugos, salīdzinot ar īsās dzīvildzes grupu.

Trešajā pētījuma daļā tika analizēti 3 slimnieki no prospektīvās pētījuma daļas, kam tika iegūti audzēja biopsiju paraugi arī recidīva laikā. mRNS līmeni katram Shh signālceļa saistītajam gēnam salīdzināja viena un tā paša pacienta pirmsterapijas un recidivējoša audzēja biopsiju paraugos, kā arī salīdzināja katra Shh signālceļa saistītā gēna ekspresijas līmeņa vidējās vērtības visos pirmsterapijas un recidīva paraugos. Hedgehog signālceļa komponentu un ar to saistīto gēnu ekspresijas tiešs salīdzinājums viena sīkšūnu plaušu vēža pacienta pāra biopsijās pirms terapijas un recidivējošā audzējā liecina par Hedgehog signālceļa lielākas komponentu daļas aktivitātes samazinājumu recidivējoša sīkšūnu plaušu vēža audos, kaut starpība nesasniedza statistiski nozīmīgu vērtību. Tādējādi Hedgehog signālceļa aktivācija varētu nebūt universāls mehānisms sīkšūnu plaušu vēža rezistences attīstībai.

Pētījuma nozīme

V. Kozirovska promocijas darbs ir pirmais mēģinājums atrisināt viena sīkšūnu plaušu vēža pacienta pāra biopsiju pieejamības trūkumu, lai varētu pētīt izmaiņas vēža šūnās pirms terapijas un slimības recidīva/progresijas gadījumā.

Pētījums ir pasaulē otrais publicētais ziņojums, kurā izvērtēta Hedgehog signālceļa komponentu prognostiskā loma sīkšūnu plaušu vēzim, ko var uzskatīt par vēl vienu soli uz priekšu izpratnē par vēža sūnās notiekošajiem molekulāriem un ģenētiskajiem procesiem.

Promocijas darba aizstāvēšana

Promocijas darbs "Embrioģenēzi regulējošā Sonic Hedgehog signālceļa nozīme sīkšūnu plaušu vēža prognozē un rezistences attīstībā" izstrādāts LU Medicīnas fakultātes (MF) emeritētā profesora Dr.habil.med. Ulda Vikmaņa un Dr.med. Guntas Purkalnes zinātniskā vadībā. Pētījumu recenzējusi LU MF asociētā profesore Dr.med. Alinta Hegmane, Rīgas Stradiņa Universitātes asociētā profesore Dr.med. Simona Doniņa un Ungārijas Nacionālā tuberkulozes un pulmonoloģijas institūta pulmonologs Ph.D Guļa Ostoross (Gyula Ostoros).

Darbu aizstāvēs LU Promocijas padomes Medicīnas un veselības zinātņu nozarēs sēdē 2022. gada 16. decembrī, plkst. 14.30, LU Zinātņu mājā, Jelgavas ielā 3- 401. auditorijā.

Pētījums pieejams LU Bibliotēkā.