CONFERENCE
2026. gada 5. februārī, plkst. 15.00 Latvijas Universitātes (LU) Ķīmijas zinātņu nozares promocijas padomes atklātā sēdē Akadēmiskajā centrā Rīgā, Jelgavas ielā 1, 702. auditorijā VADIMS KOVADA aizstāvēs promocijas darbu par tēmu “Jaunu aspartilproteāžu inhibitoru iegūšana un sintēzes metožu izstrāde” zinātnes doktora grāda (Ph.D.) iegūšanai dabaszinātnēs.
Darba vadītājs Prof. Dr. chem. Edgars Sūna
Recenzenti:
Dr. chem. Irina Novosjolova (Rīgas Tehniskā universitāte),
Ph.D. Artis Kinēns (Latvijas Universitāte),
Ph.D. Dainis Kaldre (Roche, Bāzele, Šveice)
Ar promocijas darbu var iepazīties LU Bibliotēkas Daudznozaru bibliotēkā Rīgā, Raiņa bulvārī 19, 2. stāvā, 203. telpā divas nedēļas pirms aizstāvēšanas.
Malārija joprojām ir nopietna globāla veselības problēma. Jaunu zāļu izstrādi apgrūtina tas, ka malāriju izraisošais parazīts Plasmodium falciparum laika gaitā spēj kļūt noturīgs pret ārstēšanā izmantotajām zālēm, kā arī tas, ka potenciālajām zālēm organismā jābūt pietiekami stabilām un selektīvām - tām jāiedarbojas uz parazītu, bet pēc iespējas mazāk jāietekmē procesi cilvēka organismā. Promocijas darbā pētīta pieeja, kā mērķtiecīgi bloķēt parazīta dzīvības ciklam būtisku enzīmu plazmepsīnu X (PM X), kas piedalās parazīta attīstībai nepieciešamu proteīnu šķelšanā. PM X darbības kavēšana traucē parazīta vairošanos, tādēļ tas ir perspektīvs mērķis jaunu pretmalārijas zāļu meklējumiem.
Darba mērķis bija izstrādāt jauna tipa savienojumus, kas spētu inhibēt PM X. Izpēte sākās ar ļoti aktīvu, taču cilvēka organismā ātri metabolizējamu lineāru savienojumu. Lai uzlabotu tā īpašības, savienojums tika pārveidots par makrociklisku struktūru, saslēdzot molekulu gredzenā. Makrociklizācija bieži palielina savienojumu stabilitāti, jo samazina molekulas konformacionālo brīvību un tādējādi var mazināt gan metaboliski viegli pieejamu formu veidošanos, gan nevēlamu mijiedarbību ar citiem bioloģiskiem mērķiem. Promocijas darba ietvaros tika sintezēta makrociklisku inhibitoru sērija, sistemātiski mainot gredzena izmēru un uzbūvi, lai noskaidrotu, kā šie faktori ietekmē aktivitāti, metabolisko stabilitāti un selektivitāti. Rezultāti parādīja, ka makrociklizācija ļauj saglabāt ļoti augstu spēju inhibēt PM X, vienlaikus uzlabojot stabilitāti un samazinot iedarbību uz līdzīgiem enzīmiem cilvēka organismā. Perspektīvākais savienojums uzrādīja izteiktu efektu arī dzīvnieku modelī pēc iekšķīgas ievades, kas ir būtisks solis ceļā uz praktiski lietojamu zāļvielas kandidātu.
Līdztekus tam darbā izstrādāta jauna, stereoselektīva sintēzes pieeja svarīgam strukturālam motīvam, kas bieži sastopams dažādos bioloģiski aktīvos savienojumos, tostarp arī pretinfekciju zālēs. Tika izstrādāts jauns epoksīdgrupu saturošs imīns, kas ļauj šo motīvu iegūt ātrāk, ar augstu stereoselektivitāti un ar plašākām iespējām variēt aizvietotājus. Praktiski tas nozīmē, ka, izmantojot šo imīnu, iespējams efektīvāk veidot analogu bibliotēkas un ātrāk identificēt perspektīvākos savienojumus turpmākai optimizācijai.
Kopumā promocijas darbs parāda, ka makrociklizācija ir efektīvs rīks, lai vienlaikus uzlabotu pretmalārijas savienojumu metabolisko stabilitāti un selektivitāti, saglabājot augstu bioloģisko aktivitāti. Vienlaikus izstrādātā stereoselektīvā sintēzes pieeja sniedz praktisku pienesumu medicīnas ķīmijai, jo ļauj paātrināt jaunu savienojumu izstrādi un optimizāciju zāļvielu pētniecībā.
